Эндометриоз: патогенез и патофизиология

Endometriosis: pathogenesis and pathophysiology

Автор: Литвинова Екатерина Николаевна

ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, г. Ростов-на-Дону 

email: likate00@mail.ru

Litvinova Ekaterina Nikolaevna.

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don\

email: likate00@mail.ru 

Аннотация: Эндометриоз определяют как наличие эндометриальных желез и стромы во внематочной локализации. Высокий уровень заболеваемости эндометриозом подчеркивает важность понимания его патогенеза и патофизиологии для профилактики и создания эффективных методов лечения.

Abstract: Endometriosis is defined by the presence of endometrial glands and stroma in extrauterine locations. The high incidence of endometriosis highlights the importance of understanding its pathogenesis and pathophysiology for prevention and the effective treatment.

Ключевые слова: эндометриоз, патогенез, целомическая метаплазия, теория ретроградной менструации, индукционная теория.

Keywords: Endometriosis, pathogenesis, coelomic metaplasia, retrograde menstruation theory, induction theory.

Тематическая рубрика: Медицина и психология.

Эндометриоз классически определяется как наличие эндометриальных желез и стромы в эктопической локализации, в первую очередь в тазовой брюшине, яичниках [1]. То есть эндометриоз - разрастание тканей эндометрия. Выявляется примерно у 10% женщин в репродуктивном возрасте.

К клиническим проявлениям эндометриоза относят дисменорею, диспареунию, хроническую тазовую боль, нерегулярные маточные кровотечения и/или бесплодие. Распространенность эндометриоза у женщин, страдающих от тазовых болей и/или бесплодия составляет 35–50% [2].

Единой исчерпывающей теории патогенеза в настоящее время не существует [3]. Есть несколько теорий, которые условно можно разделить на 2 группы. К первой относится предположение, что причина эндометриоза – разрастание тканей энодометрия, а ко 2 группе теории, соответствующие утверждению, что эктопические очаги возникают из других тканей вне матки [4].

Среди теорий, предполагающих нематочное происхождение заболевания, выделяют целомическую метаплазию [4]. Согласно этой теории происходит трансформация нормальной ткани брюшины в эктопическую ткань эндометрия. Доказательством является факт, что у женщин с синдромом Рокитанского – Кюстнера – Майера при отсутствии менструаций и наличии различных аномалий развития половой системы, может возникнуть эндометриоз [5]. При данном синдроме в результате патологической активации генов клеток брюшины запускается метаплазия и образуется эндометрий.

Транслокационная, или имплантационная теория (теория ретроградной менструации, теория Сэмпсона) является наиболее распространенной и поддерживаемой научным сообществом [3]. Согласно этой теории, жизнеспособные клетки эндометрия проходят через фаллопиевы трубы, в связи с высоким градиентом давления, возникающим из-за диссинергических сокращений матки, незаращением фаллопиевых труб, а также при повреждении их целостности в процессе хирургического вмешательства [4]. Далее, попадая в брюшную полость, они могут имплантироваться, расти и внедряться в тазовые структуры. При распространении эндометриальных клеток лимфогенно появляются очаги эндометриоза в легких и головном мозге [6].

Длительные ментруции являются фактором риска для ретроградного заброса содержимого матки в брюшную полость пациентки[6]. Предполагают, что пролиферация эутопических и эктопических эндометриальных клеток невозможно в отсутствии перитонеальной жидкости [7], содержащей TNF-α. Этот фактор отвечает за увеличение пролиферации, а также запускает эстроген-опосредованный сигнальный путь для блокирования апоптоза и активизации пролиферации [6].

Микротравма матки является благоприятным условием для развития эндометриоза [7]. При аденомиозе обнаруживается изменение тонуса миометрия по типу гипертонуса или дискоординированных сокращений, которые лежат в основе повреждения. Кроме того, смещается базальный слой эндометрия и к увеливается число клеток наподобие стволовых в составе содержимого ретроградной менструации [3].

Индукционная теория предполагает, что эндогенный стимул, например, гормональный или иммунологический фактор, способствует дифференцировке клеток слизистой оболочки брюшины в клетки эндометрия [2]. Индукционная теория объединяет теорию ретроградной менструации и  теорию целомической метаплазии. Эта теория лежит в основе возникновения тяжелых форм заболевания. Было обнаружено, что эндометриоидные кисты яичников моноклонального происхождения [3] и что в эндометриоидных клетках, способных к инвазии in vitro, отсутствует экспрессия эпителиального кадгерина, т.е. наблюдается феномен, характерный для опухолей [5].

Эмбриональная теория связана с теорией метаплазии. Она утверждает, что клетки, оставшиеся после миграции Мюллерова протока, поддерживают способность к развитию очагов эндометриоза во время полового созревания под действием эстрогенов, а также при приеме препаратов эстрогена [4]. Подтверждением теорий о внематочном происхождении эндометриоза является наличие гистологически подтвержденной эндометриальной ткани у пациенток без менструального эндометрия.

Клетки-предшественники из костного мозга могут дифференцироваться в ткань эндометрия [8]. Чаще всего такому преобразованию подвергаются предшественники мезенхимального ствола костного мозга. Мезенхимальные стволовые клетки, попадающие в полость таза ретроградно с кровью, содержат полипотентные ствоовые клетки или эндометриальные резервные клетки. Они производят матриксные металлопротеиназы (MMP-3 и MMP-10), ангиопептин (фактор ангиогенеза), цитокины, рецепторы к соматостатину (SSTR1), ФНО и другие продукты экспрессии генов [3].

Теория доброкачественных метастазов утверждает, что эктопические эндометриальные очаги являются результатом лимфатической или гематогенной диссеминация клеток эндометрия [2]. Доказательство  этой теории – наличие гистологически подтвержденных эндометриоидных поражений возникающих в местах, удаленных от матки, например, в костях, легких и головном мозге [2].

В совокупности исследования, связанные с патофизиологией эндометриоза, выявили несколько хорошо подтвержденных признаков данного заболевания: генетическая предрасположенность, эстрогензависимость, устойчивость к клиренсу патологических клеток эндометрия и снижение реактивности клеточного иммунитета, обильное кровоснабжение и иннервация, воспаление [4].

Эндометриоз имеет сложную генетическую этиологию. Генетические факторы составляют около половины изменчивости риска эндометриоза с оценкой наследственности 51%. Мета-анализ нескольких полногеномных исследований, проведенных за последние несколько лет, предоставил доказательства надежной связи эндометриоза с семью локусами риска Особый интерес представляют их ранжирование на основе генов, известная патофизиология. WNT4, CDKN2B-AS1 и GREB1 гены являются сильными мишенями для дальнейших исследований эндометриоза [10]. При эндометриозе наблюдается повышенная регуляция антиапоптотического гена BCL-2, то есть снижен апоптоз как  при эутопическом, так и при эктопическом эндометрии у больных женщин. Риск развития эндометриоза для родственников первой линии  в 6 раз выше, чем у родственников здоровых женщин [9]. Исследования монозиготных близнецов демонстрируют высокие показатели конкордантности для гистологически подтвержденного эндометриоза.

Анализ сцепления выявил гены-кандидаты для возникновения эндометриоза. В исследовании приняли участие более 1100 семей [9] с двумя или более пораженными парами сибсов, и было установлено, что значение для патогенеза эндометриоза представляют локусы хромосом10q26 и 7p15.

Гормональные преобразования эстрогена лежат в основе патогенеза эндометриоза. В очагах эктопического роста выявляется повышенная экспрессия фермента ароматазы и сниженная экспрессия 17b-гидроксистероида дегидрогеназы (17b-HSD) 2 типа [5]. В результате повышается локальная биодоступная концентрация E2 (эстрадиол). E2 стимулирует производство простагландина E2 (PGE2), который дополнительно стимулирует активность ароматазы [3]. Эти результаты позволяют обосновать лечение, направленное на стимулирование гипоэстрогенного перитонеального микроокружения.

Перитонеальные макрофаги женщин с эндометриозом экспрессируют более высокие уровни циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и высвобождают значительно большее количество простагландинов, чем макрофаги у здоровой женщины [4]. На уровне поражений TNF-a способствует продукции клетками эндометрия простагландинов F2a и PGE2. Активация IL-1b ЦОГ-2 увеличивает выработку PGE2, который активирует ароматазу. Повышая регуляцию синтеза PGE2, эстроген замыкает петлю положительной обратной связи, которая способствует повышению локальной биодоступности E2. Этот путь подчеркивает взаимосвязь зависимости от эстрогена и воспаления при эндометриозе.

В норме рефлюксированная ткань эндометрия очищается от брюшины иммунной системой. Однако крупные фрагменты ткани, в отличие от отдельных клеток демонстрируют повышенную способность к имплантации, предположительно благодаря защите от иммунного клиренса. Кроме того, было обнаружено, что эутопический эндометрий женщин с эндометриозом более устойчив к разрушению NK- киллерами, чем эутопический эндометрий здоровых женщин [4]. Нарушение функции макрофагов у женщин с эндометриозом также может способствовать снижению клиренса. Высокое значение в развитии иммунных изменений при эндометриозе связано с наличием аутоиммунных заболеваний (СКВ, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит) и атопических заболеваний (аллергия, астма и экзема) у больных женщин [5].

Обильное кровоснабжение необходимо для развития и поддержания эндометриоидных поражений, особенно в микроокружении брюшины, которое является относительно бессосудистым по сравнению с эутопическим эндометрием [7]. Неоангиогенез связаны с эндометриоидными поражениями и обнаруживаются при лапароскопии. Кроме того, наблюдается нейроангиогенез, который способствуя боли, связанной с этим расстройством.

У женщин с эндометриозом имеется повышенное содержание фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), ИЛ-8 и ММР-3, которые способствуют пролиферации и адгезии клеток эндометрия и ангиогенезу [7]. Эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобные факторы роста (IGF), тромбоцитарный фактор роста и основной фактор роста фибробластов являются митогенами для стромальных клеток эндометрия in vitro. EGF и IGF опосредуют действия эстрогенов во многих тканях и, таким образом, являются потенциальными участниками патофизиологии эндометриоза [3].

Воспаление присутствует не только в микроокружении брюшины, но и в эутопическом эндометрии женщин. с эндометриозом. Оно связано с вышеперечисленными звеньями патогенеза.

Обобщенная схема патогенеза выглядит следующим образом [4]: андростендион под действием ароматазы превращается в  E1(эстрон). Далее под влиянием 17b-HSD образуется E2 (эстрадиол). Эстрадиол является стимулирующим фактором для PGE2 и PGF2a. Эти факторы активируют адгезию, пролиферацию, антиапоптоз, ангиогенез, нейроангиогенез, воспаление. Вследствие всех этих процессов возникает боль.

Со времени первоначального клинического описания эндометриоза многое было достигнуто в продвижении понимания этого заболевания. Хотя нет единой теории патогенеза, наибольшее распространение получила теория ретроградной менструации. Точные факторы, которые способствуют выживанию и последующей имплантации эндометрия остаются неизвестными. Врожденные или приобретенные свойства эндометрия и дефектный иммунный клиренс представляют интерес для исследования.

Использованная литература:

1. Meuleman C, Vandenabeele B, Fieuws S, Spiessens C, Timmerman D, D'Hooghe T. High prevalence of endometriosis in infertile women with normal ovulation and normospermic partners. Fertil Steril. (2009) 92:68–74. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.04.056

2. Giudice L.C. Clinical practice. Endometriosis. N. Engl. J. Med. (2010) 362(25):2389-98. doi: 10.1056/NEJMcp1000274.

3. Levander G, Normann P. The pathogenesis of endometriosis; an experimental study. Acta Obstet Gynecol Scand. (1955) 34(4):366-98. doi: 10.3109/00016345509158287.

4. Burney RO, Giudice LC: Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril. (2012) 98(3):511-9.  doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.06.029.

5. А.В. Самойлова, А.Г. Гунин, А.Е. Сидоров, Т.Г. Денисова, В.В. Чернышов. Современные направления изучения этиологии и патогенеза эндометриоза (обзор литературы). Russian Journal of Human Reproduction. (2020) 26(5): 118‑132. doi: 10.17116/repro202026051118.

6. Sampson JA. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am J Obstet Gynecol. (2010) 60(4): 299–300. doi: 10.1007/s13224-010-0046-8.

7. Радзинский В.Е. Гинекология: учебник / В.Е.Радзинский, А.М.Фукс. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020.

8. Sasson I, Taylor H. Stem cells and the pathogenesis of endometriosis. Ann N Acad Sci. (2008) 1127:106-15. doi: 10.1196/annals.1434.014.

9. Philippe R Koninckx,  Anastasia Ussia,  Leila Adamyan Pathogenesis of endometriosis: the genetic/epigenetic theory. Fertil Steril. (2019) 111(2):327-340. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.10.013.

10. Paolo Vercellini, Paola Vigano. Endometriosis: pathogenesis and treatment. Nat Rev Endocrinol. (2014) 10(5):261-75.  doi: 10.1038/nrendo.2013.255.