Туберкулез и его сочетание с неспецифическими заболеваниями органов дыхания

Дата публикации: 2021-04-13 06:54:21
Статью разместил(а):
Нуртазина Жанара Богдатовна

Туберкулез и его сочетание с неспецифическими заболеваниями органов дыхания

Tuberculosis and its combination with non-specific respiratory diseases

 

Авторы:

Асил Болат Бахтиярович

НАО «МУК», г. Караганда, Казахстан

E-mail: bolat 1993@mail.ru

Asil Bolat Bakhtiyaruly

KMU, Karaganda, Kazakhstan

E-mail: bolat 1993@mail.ru

Жарыкбасов Манас Куралбаевич

НАО «МУК», г. Караганда, Казахстан

E-mail:  manas 1994@mail.ru

Zharykbasov Manas Kuralbaevich

KMU, Karaganda, Kazakhstan

E-mail: manas 1994@mail.ru

Нуртазина Жанара Багдатовна

НАО «МУК», г. Караганда, Казахстан

zhanara_1984_kz@mail.ru

Nurtazina Zhanara Bagdatovna

master of medicine, KMU, Karaganda, Kazakhstan

zhanara_1984_kz@mail.ru

 

Аннотация: В данной статье описаны сочетание туберкулеза с неспецифическими заболеваниями органов дыхания. Встречаемость антибиотикорезистентности, выявление возбудителей инфекции и их влияние на течение лечения.

Abstract: This article describes the combination of tuberculosis with non-specific respiratory diseases. The occurrence of antibiotic resistance, the detection of infectious agents and their effect on the course of treatment.

Ключевые слова: туберкулез, инфекция, возбудитель, антибиотикорезистентность.

Keywords: tuberculosis, infection, pathogen, antibiotic resistance.

Тематическая рубрика: Медицина.

 

В настоящее время известно, что развитие устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам является многообразием причин, в том числе наиболее важным является неправильное прием/назначение препаратов, которое можно отнести к указанным случаям: необоснованное назначение антибактериальных средств; назначение антибактериальных препаратов при вирусных инфекциях, которые являются одной из наиболее распространенных ошибок в амбулаторной практике; ошибки при выборе антибактериального препарата, т.е. эффективность средств, исходя из того, что эффективность средств доказана в клинических исследованиях, необходимо выбрать спектр антимикробной активности антибиотиковых препаратов, региональный уровень антибиотической устойчивости возбудителя; ошибки при выборе дозового режима антибактериальных препаратов; ошибки при комбинированном выборе антибиотиков-лечение многих инфекций проводится монотерапией; ошибки, связанные с длительностью антибактериальной терапии [1].

Развитие антибиотикорезистентности является самостоятельным лечением и безрецептурной реализацией антибактериальных препаратов. С конца 20-го века были предприняты усилия для координации двух или более лекарств на фармацевтическом рынке, но в большинстве случаев результаты их лечения неэффективны. Например, в сочетании с ципрофлаксацином и метронидазолом или офлоксацином и орнидазолом эффективность терапии не повышается, наоборот, способствует развитию устойчивости микроорганизмов. Это объясняет сужение спектра комбинированных антибактериальных препаратов в сочетании с комбинацией лекарств, а не ожидание расширения совокупного спектра действия из-за индивидуальных эффектов каждого лекарства. Кроме того, скоординированные антибактериальные средства не включены в никакие международные стандарты по антибактериальной терапии [2].

Бактериальные инфекции дыхательных путей являются одной из частых причин, приводящих к снижению временной работоспособности среди взрослых, а инфекционная болезнь приводит к повышению смертности детей младшего возраста и пациентов пожилого возраста. При бактериальных респираторных инфекциях единственным доступным видом этиотропной терапии являются антибактериальные лекарственные средства, которые способствуют подавлению инфекционной ситуации, предупреждению осложнений и неудачного лечения, быстрому улучшению состояния больного [3].

При проведении антибактериальной терапии важным и актуальным является порядок выбора и дозирования лекарственного средства соответствующего порядка. С момента установления клинического диагноза в эмпирической форме предусматривается начало проведения антибактериальной терапии. Назначение этиотропной терапии необходимо проводить только после отправки клинического материала на исследование, идентификации возбудителя и определения чувствительности к антибиотикам. Учитывая, что время с момента сбора материала до получения результатов исследования не менее 72 часов, можно заметить, что лечение инфекции у практического врача невозможно начать с этиотропной терапии, поэтому при лечении амбулаторных инфекций антибиотики назначаются эмпирическим путем [4,5].

Полная эрадикация (удаление) возбудителей является благоприятным условием для успешной антибактериальной терапии. Если лечение не завершено полностью уничтожением патогенных микроорганизмов, развивается устойчивость штаммов к использованным препаратам «селекция», т. е. антибиотикоустойчивость [5].

Широкий доступ антибиотиков (при без рецептурном отпуске), назначение в виде «профилактического» при вирусных инфекциях, дозировка или продолжительность лечения, неправильная подбор антибиотиков, а также неправильное выполнение пациентами рекомендаций врача приводит к появлению и распространению штаммов антибиотикоустойчивых микроорганизмов. Все эти проблемы на сегодняшний день являются глобальной проблемой во всем мире [5,6].

Проблема устойчивости к антибиотикам впервые возникла на практике одновременно с синтезом антибиотиков, но в последние несколько десятилетий она приводит к риску,обширному пространству. Начиная с 1980-х годов, то есть наблюдается устойчивый рост количества антибиотикоустойчивых штаммов (как больничная, так и небольничная инфекция), а также наряду с ним зафиксировано значительное замедление темпов выпуска новых антибактериальных препаратов [7].

В 1940-1970 годах на фармацевтический рынок были выпущены 10 новых классов антибиотиков (пенициллины, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, хинолоны, гликопептиды, рифампицины, производные нитроимидазола и другие), которые до сих пор являются эффективными. После этого в течение примерно 40 лет наблюдалось застойное явление, то есть в клинической практике не было получено ни одного нового класса антибиотиков, несмотря на продолжающиеся исследования. Только в XXI веке был достигнут определенный прогресс в этой области, т.е. был создан класс единичных антибиотиков (глицилциклины, липопептиды, оксазолидиноны) для лечения специальных специфических инфекций [8].

В настоящее время вопрос о переносимости возбудителей внебольничных и назокомиальных инфекций к антибактериальным препаратам носит глобальный характер. Для решения этого вопроса, специалисты микробиологи, клиницисты-исследователи, а также специалисты организаций здравоохранения прилагают свои усилия. Врач в повседневной клинической практике, даже врачи всех специальностей сталкиваются со многими трудностями при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний, сопровождающихся полирезистентными штаммами микроорганизмов и с использованием традиционных схем лечения в соответствии с общепринятыми стандартами диагностики и лечения [9,10].

Внебольничная пневмония занимает четвертое-восьмое место среди инфекционных заболеваний в Казахстане и других государствах в качестве основной причины смерти. То есть это означает, что заболевание занимает большую долю смертности от инфекционных заболеваний. Метициллин, устойчивый к стафилококку с выделением Бета-лактамазы, пенициллин, устойчивый к пневмакокку, используется на практике, и для лечения внебольничной пневмонии приходится искать новые дорогостоящие антибактериальные препараты.

При нерациональной антибиотикотерапии и проведении соответствующего лечения с задержкой повышается резистентность микроорганизмов, что приводит к длительному пребыванию больных в стационаре, серьезным осложнениям и даже летальному исходу и экономическим потерям. Для повышения эффективности лечения внебольничной пневмонии необходимо проводить во всех медицинских подразделениях и учреждениях мониторинг этиологической структуры возбудителей и их чувствительности к антибактериальным средствам. Устойчивость бактерий к антибиотикам в результате мониторинга, т. е. методические рекомендации и стандартные антибактериальные методы лечения помогут назначить и составить базу формуляров больничных лекарственных средств [10].

К сожалению, в Казахстане нет системы контроля устойчивости микробной флоры, что приводит к тому, что трудно контролировать ситуацию не только в государстве, но и в отдельных районах. В литературе описаны конкретные проблемные ситуации в стационаре по отдельным работам, т. е. в целом можно обсудить актуальность предложенной проблемы с помощью проведенных данных работ.В связи с этими обстоятельствами в настоящее время требуется внедрение рекомендаций, подходящих для клинической практики, на основе принципов доказательной медицины.Поэтому при выборе оптимального способа лечения в конкретных клинических условиях необходимо знать не только национальные, но и международные клинические рекомендации, среди которых одними из наиболее важных являются рекомендации Американской торакальной ассоциации (АТА) и Американской ассоциации инфекционных заболеваний (ААИЗ). По данным рекомендациям, проведение бактериологической диагностики, т. е. определение возбудителя, применяется только в тех случаях, когда это влияет на эпидемическую ситуацию или результат лечения [9,10].

Главным приоритетом для более точной постановки этиологического диагноза пневмонии является возможность выбора антибиотиков максимально узкого спектра действия в клинических условиях. В качестве материала для исследования используется мокрота и эндотрахеальный аспират, полученный после интубации. Основное время проведения исследования-до начала антибиотикотерапии или первые часы лечения. К сожалению, исследование проводится на фоне лечения или после неудачного исхода терапии антибактериальной терапией в поликлинике, и из мокроты выделяются микроорганизмы, не относящиеся к этиологии пневмонии. Основным недостатком данного метода является длительность (результат бактериологического исследования будет известен не менее чем за 3-4 дня), поэтому выбор 1 ряда антибиотиков проводится эмпирически [10].

В рекомендации прописано, что при тяжелой форме внебольничной пневмонии помимо бактериологического исследования необходимо проведение иммунохроматографического пневмококкового теста, при десяти его результатах и отсутствии риска резистентности возбудителей спектр назначения антибиотиков, таких как бензилпенициллин или аминопенициллин, ограничен.

Появление антимикробной резистентности является естественным биологическим ответом при использовании антибиотиков, то есть они создают селективное давление, которое способствует селекции, выживанию и размножению устойчивых штаммов микроорганизмов. Инфекции, сопровождающиеся резистентными штаммами, отличаются длительным течением, увеличением частоты госпитализации, увеличением продолжительности пребывания больного в стационаре и ухудшением прогноза больного. Особую тревогу специалистов вызывает наличие повышенной устойчивости S.Pneumomoniae к пенициллину, так как такие штаммы могут значительно чаще иметь устойчивость ко многим другим антибактериальным препаратам.

В Европе высокий и средний удельный вес устойчивости пневмококка к пенициллину широко распространен и в целом составляет более 50% в Испании, Франции и Славакии,более 30% в Ирландии и Греции, но в Италии, Польше, Бельгии, Германии и Чехии их уровень ниже 10%, а в Нидерландах-ниже 5%.

Во всем мире удельный вес пневмококков, не имеющих чувствительности к пенициллину, растет с каждым годом. По данным международного исследования Alexander Project, в 2000 году в Гонконге было зарегистрировано более 75% изолят, в Саудовской Аравии, Мексике, Южной Африке и Японии-более 50% изолят, в Сингапуре и США-более 30%, в Бразилии и Канаде-менее 20% и только 3,2% пневмококков, устойчивых к пенициллину, зарегистрированы в России.

Устойчивость пневмококков к макролидам также сопровождается их устойчивостью к пенициллину (штаммы до 50%), но они остаются независимыми друг от друга. В Европе выявлен рост числа эритромициноустойчивых пневмококков, причиной которых является чрезмерное использование макролидов с целью лечения легкой степени инфекционных заболеваний дыхательных путей. В Тайване в 1998-2001 гг. использование макролидов снизилось на 45%, но резистентность к эритромицину сохранилась на том же 94%, при этом использование пенициллина и цефалоспоринов снизилось на 46%, а резистентность к пенициллину снизилась на 16% (1998-1999 гг.- снижение до 25%, а в 2001г.-до 9%).

Большая устойчивость пневмококков к пенициллинам и эритромицинам имеет устойчивость к другим макролидам, тетрациклинам, коотримоксазолу, хлорамфениколу и обладает полирезистентными свойствами. По данным McGee L., et al. (2001), во всем мире зарегистрировано 16 мультирезистентных клонов пневмококков. Типы пневмококков с высокой устойчивостью к пенициллину часто имеют три основных серотипа: 23f (Испания / США), 9V (Франция / Испания) и 19. Среди них серотип является широко распространенным международным клоном 23f и 9V. 

Пневмококки показывают, что на самом деле устойчивость ко всем группам антибактериальных препаратов, только их устойчивость к гликопептиду и некоторым новым лекарствам неизвестна. Тем не менее, бета-лактам беспокоит рост резистентности к антибиотикам и макролидам, а также появление штаммов, устойчивых к фторхинолонам. 

Согласно предложенным критериям NCCLS США, штаммы S.Pneumoniae считаются умеренно резистентными, если МКБ пенициллина составляет от 0,1 до 1мг/л, А если а≥2мг/л-резистентными к пенициллину. Все эти штаммы объединяются в группу «нечувствительных изолят». 

Главный механизм развития резистентности S.pneumoniae к пенициллину объясняется тем, что в гене кодирующего белка, связывающегося с пенициллином, образуется мутантная ДНК [136]. Из-за изменчивости белка, связывающего пенициллин, развивается резистентность не только к пенициллину, но и к β-лактамному антибиотику-цефолоспорину.В некоторых случаях наблюдается перекрестная резистентность между антибиотиками этой группы. Известно, что цефалоспорины, т. е. цефалотинсиевые и некоторые цефалоспорины 2 поколения, обладают более узким спектральным действием, например, установлено, что соотношение устойчивости цефамандола и цефокситина к пенициллину промежуточной МКБ (от 00,1 до 1мг/л-гедеина) и верхней (МКБ 2мг/л) степени с пневмококком неактивно.

До последних лет собраны некоторые данные, свидетельствующие о сохранении клинической эффективности бета-лактамов при инфекции верхних дыхательных путей. Т. е. там прописаны пневмококки без чувствительности к пенициллину, но при менингитах эффективность антибиотиков явно снижена. На основании результатов фармакодинамических исследований и клинических наблюдений NCCLS были рассмотрены критерии чувствительности пневмококков к амоксициллинам, цефотаксиму и цефтриаксону с повышением чувствительности (S ≤ 2 мг/л) и резистентности (R ≥8 мг/л) в штаммах в 4 раза. Однако для пневмококковых менингитов МКБ остается по прежнему состоянию (S ≤0,5 мг/л; R ≥2 мг/л).

Haemophilus influenzae-второй по частоте встречаемости среди возбудителей внебольничной пневмонии, особенно у курильщиков и больных ХОБЛ. Механизмом развития резистентности является образование бета-лактамазных классов (ТЕМ-1 и в несколько редких случаях-ROB-1), которые разрушают бета-лактамное кольцо в натуральных и полусинтетических пенициллинах, цефалоспоринах 1 поколения, полу-цефаклоровых малекулах и замедляют работу клавулановой кислоты.

В странах Западной Европы резистентность H.influenza к ампициллину была на очень высоком уровне, они были во Франции (34,8%) и Испании (23,8%), а в Германии и Италии-не более 9%. В Восточной Европе распространенность штаммов коррекции бета-лактамазы H.influenza 26% в Словакии, 16-17% в Венгрии и Чехии, 8% в Польше и в Эстонии была ниже 1%. По странам Латинской Америки изоляты коррекции бета-лактамазы H.Influenzae находились в Бразилии от 10,9%, а в Мексике-до 26%. По странам Азии Н.influenzae был устойчив к аминопенициллинам, если в Гонконге было 29%, в Сингапуре-41%, а на Тайване-55%. Самый высокий показатель наблюдался в Южной Корее-59%, т. е. из них штаммы 1/3 были устойчивы к ко-тримоксазолу и тетрациклину. В общем, H. Influenzae были чувствительны к макролидам и фторхинолонам.

Moraxella catarrhalis является одним из трех ведущих возбудителей внебольничных пневмоний за рубежом, в то время как исследование этого возбудителя в России является недостаточным. Его причины обусловлены возникновением трудностей в типизации, и мы видим, что в качестве этиологических агентов нигде нет доли.

По данным исследования Alexander Project, 85-100% штаммов MCatarrhalis были обработаны хромосомной бета-лактамазой. То есть они относятся к видам BRO-1 (95% штаммов) и BRO-2. При очень низкой частоте выработки бета-лактамазы штаммами M.catarrhalis отмечено 61%. Бета-лактамазу разрушают бензилпенициллины, аминопенициллины (штаммы БРО-1 обладают высокой устойчивостью к ампициллину) и цефалоспорины 1-го поколения. Они полностью подавляются ингибиторами, поэтому амоксициллин / клавуланат, цефалоспорины 1-го поколения, фторхинолоны сохраняют свою активность, а макролиды сохраняют свою активность на пределе. Устойчивость к тетрациклину колеблется от 15% в Голландии до 43% В Китае, а низкий показатель до 1% в Великобритании и США.

Из-за способности S.pyogenes сохранять высокую чувствительность к антибиотикам пенициллинового ряда стрептококковая пневмония встречается редко. Но группа БГСА является главным возбудителем тонзиллофарингита, то есть широко распространенного респираторного возбудителя. В отличие от S.Pneumoniae, у них чувствительность к лактамам сохраняется.

К развитию механизмов и повышению устойчивости БГСА к макролидам относятся: нарушения порядка назначения доз антибиотиков, в связи с чем его концентрации становятся недостаточными в очаге инфекции; выведение бета-лактамаз возбудителями ротоглоточной инфекции, разрушающими пенициллины; снижение колонизационной резистентности, связанное с уничтожением нормальной микрофлоры в верхних отделах дыхательных путей;затруднение проникновения пенициллинов в зону обитания возбудителей, т. е. внутриклеточный и бронхиальный секрет. Этот случай был впервые опубликован в Великобритании в 1958 году.Данные о резистентности стрептококков к эритромицину, т. е. частоты по каждой из стран, получены в ходе международного исследования и проведения национальных форм.

Внебольничная пневмония вызывает микоплазмы у 2-11,1% больных. Этим заболеванием чаще всего болеют молодые люди, что составляет в среднем 20% от общего количества пневмоний во время обострения эпидемии и происходит каждые 4-7 лет, особенно в осенне-зимний период. Микоплазмы в начале устойчивы к бета-лактамным антибиотикам из-за потери клеточных стенок и содержащегося в них пептидогликана. Макролиды и тетрациклины обладают высокой активностью по своей природе, а активность новых ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин) наступает в очень ранних условиях.

В этиологии внебольничных пневмоний встречается около 10% хламидий, в то время как во время эпидемии этот показатель увеличивается до 25%. Хламидии и микоплазмы устойчивы к бета-лактамам, аминогликозидам, но чувствительны к макролидам и тетрациклинам. Новые ФХ обладают высокой активностью, а офлоксацин-высокой активностью среди старых ФХ.

Среди внебольничных пневмоний редко встречается стафилококковая этиология. Под влиянием S.Aureus пожилые люди, алкоголики, наркоманы и люди, страдающие гриппом, становятся более восприимчивыми к стафилококковой пневмонии. Около 70-80% штаммов этих патогенов вырабатывают β-лактамазу, которая, помимо оксациллина и метициллина, разрушает и уничтожает натуральные и частично синтезированные пенициллины. β-лактамазацефалоспорины и карбапенемы полностью подавляются ингибиторами, но не полностью устраняются.

Энтеробактерии редко встречаются в качестве возбудителей внебольничной пневмонии, среди которых наиболее распространенными являются Klebsiella pneumoniae. Эти возбудители, в основном, встречаются при тяжелых сопутствующих заболеваниях. Препаратами, обладающими высоким природным действием на эти возбудители, являются 3-4 звенья цефалоспоринов, карбапенемы и ФХ. Особо опасные быстрорастущие грамотрицательные бактерии: К. pneumoniae, Escherihia coli, Proteus spp. и т.д., которые гидролизуют все β-лактамные антибиотики.

По данным глобального эпидемиологического исследования PROTECT, у больных без чувствительности к пенициллину штаммов Str.pneumoniae, выделенных в 2003-2004 гг., выявлено 35,7%, а к макролидам - 36,0%. Отмечено, что штаммы H.Influenzae устойчивы к продукту B-лактамазы - у 12,3% больных, а также 5,2% изолятов гемофильных палочек к ампициллину через другие механизмы.

Чувствительность к антибиотикам инфекционных заболеваний, возбудители которых известны в России, была выявлена в ходе серийного исследования. По данным исследования ПеГАСа, толерантность к пенициллину среди Str.pneumoniae составляет 11,2% (из них 9,1%- штаммы с промежуточной толерантностью; 2,1%- с высокой толерантностью). 99,6% показывают, что чувствительность изолятов Str.pneumoniae к амоксициллину сохранена, т. е. выше общеевропейских показателей. Аналогичная ситуация выявлена в H.Influenzae, т. е. только 5,4% выделенных штаммов способны вырабатывать в-лактамазу.

Продукт фермента β-лактамазы является важным механизмом формирования резистентности к пенициллину и цефалоспоринам, которые расщепляют лактамное кольцо и тем самым снижают активность антибактериального препарата. С 1990 г. было зафиксировано увеличение количества видов β-лактамаз до десяти раз, к настоящему времени уже было выделено 1000 различных форм этого фермента [5]. С этой целью проделана определенная работа, то есть путем добавления ингибитора β-лактамазы к β-лактамному антибиотику, например клавулоновой кислоты, что является единственным способом преодоления устойчивости к антибиотику. Клавулоновая кислота в этом комплексе служит ингибитором бактериальной β-лактамазы. Благодаря этому и патогенным микроорганизмам, по сравнению с беззащитным Амоксициллином, антибактериальный спектр амоксициллина/клавулоновой кислоты несколько расширяется. Вначале β-лактамаза обрабатывается штаммами, то есть это свойство обеспечивает появление устойчивости к антибиотикам.

Механизм формирования устойчивости грамположительных микроорганизмов к антибиотикам, т. е. β-лактамы, связан с уменьшением количества каналов в клеточной оболочке, проникающих в клетку. Str.pneumoniae, пенициллин способен преобразовывать структуру, участвующую в синтезе микробной стенки связующего белка, то есть он служит мишенью для β-лактама и вызывает снижение аффинности антибиотиков. В такой ситуации недостаточно добавить ингибитор β-лактамазы для преодоления резистентности, поэтому ему необходимо увеличить дозу β-лактамных антибиотиков [4].

Список литературы:

1. Козлов Р.С. Антимикробные препараты и резистентность микроорганизмов: две стороны медали //Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - М. - 2007. - №3. - С. 30-32.

2. Anand S. Emergence of Irrationality in Fixed Dose Combination // Pharma Times – 2008.-Vol 40. № 9.

3. Жаркова Л.П., Стецюк О.У., Андреева И.В., Егорова О.А. Современные тенденции применения защищенных аминопенициллинов для лечения инфекций респираторного тракта в амбулаторной практике // Фарматека. – 2011. - №4. - С. 8-16.

4. Дзюблик А.Я, Дзюблик Я.А. Антибиотикорезистентность при лечении бактериальных респираторных инфекций и пути ее преодоления // Украинский медицинский журнал. - № 1 (99) –I/II 2014. – С. 48-50.

5. Laxminarayan R., Duse A., Wattal C. et al. Antibiotic resistance-the need for global solutions. Lancet Infect. Dis., 2013, 13(12): Р. 1057–1098.

6. Sumpradit N., Chongtrakul P., Anuwong K. et al.Antibiotics Smart Use: a workable model for promoting the rational use of medicines in Thailand. Bull. World Health Organ, 2012, 90(12): Р 905–913.

7. Boucher H.W., Talbot G.H., BradleyJ.S. et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis., 2009, 48(1): Р. 1-12.

8. Mullane K.M., Gorbach S. Fidaxomicin: first-in-class macrocyclic antibiotic. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2011, 9(7): Р. 767-777.

9. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention // Am. J. Respir. Crit Care Med 2007; 163: P. 1730-54.

10. Сарсекеева А.С., Жумагалиева А.Н., Фролова М.Ю. и др. Проблема антибиотикорезистентности основных возбудителей внебольничной пневмонии и пути ее преодоления // Наука и здравоохранение. – Семей. – 2014. - №1.C. 48-49.