Патогенез развития аутоиммунных заболеваний

Pathogenesis of autoimmune diseases

 

Автор: Романова Ольга Евгеньевна

ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия.

E-mail: musa217058@yandex.ru

Romanova Olga Evgenyevna

State University them. A.i. Evdokimov Of Ministry Of Health Of Russian Federation, Moscow, Russia.

E-mail: musa217058@yandex.ru

 

Аннотация: Нарушение формирования иммунологической толерантности является основной причиной развития аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунными заболеваниями (АИЗ) это патологические процессы, в основе которых лежит иммунный ответ на собственные антигены, что ведет к повреждению клеток, представляющих собою аутоантигены.

Abstract: abnormal formation of immunological tolerance is the main reason for the development of autoimmune diseases. Autoimmune diseases (AIZ) is a pathological processes, based on the immune response to antigens of their own, which leads to cell damage, representing themselves, autoantigeny.

Ключевые слова: патогенез, аутоиммунные заболевания, иммунология.

Keywords: pathogenesis, immunology, autoimmune diseases.

Тематическая рубрика: Медицина и психология.

 

Характер реакции лимфоцитов на контакт с антигеном зависит от степени зрелости клетки и организма. Те клетки, у которых еще не наступила «иммунологическая зрелость», те незрелые Т-лимфоциты при контакте с антигеном погибают, тогда как зрелые, напротив, активируются. Поэтому до момента иммунологического созревания успевают погибнуть все клоны лимфоцитов, рецепторы которых распознают собственные антигены организма.

Отсутствие иммунного ответа на собственные антигены это результат формирования иммунологической толерантности. Существует четыре механизма формирования аутотолерантности.

1. Отрицательная обратная селекция. Локализация процесса: Т-клетки в тимусе В-клетки в красном костном мозге.

Механизм: медуллярные эпителиальные клетки тимуса в процессе отрицательной обратной селекции инициируют апоптоз Т-клеток, содержащих TCR, с высоким сродством к аутоантигенам.

В клетках тимуса есть ген AIRE. Он отвечает за экспрессию антигенов нелимфоидных органов. На этом этапе в Т-клетке низкий уровень продукции Bcl-2, Bcl-XL а потому клетки черезывчайно чувствительны к апоптозу. Взаимодействие аутоантигена с рецептором явлеется сигналом для начала апоптоза.

2. Редактирование рецепторных генов. Локализация процесса: периферические лимфоидные органы.

Механизм: При распознавании аутоантигена переферическим органом имунной системы поступает сигнал о начале редактирования гена α-цепи TCR.

3. Анергия. Локализация процесса: периферические не лимфоидные органы.

Механизм: при распознавании на антигенпрезентирующей клетке антигена Т-лимфоцитом без костимуляции, клетка подвергается анергии те утрачивает способности к активации те формируется неполноценный сигнал.

4. Контроль со стороны регуляторных T-клеток. Локализация процесса: периферические лимфоидные органы.

Механизм: при одновременной презентации АПК аутоантигена регуляторной и эффекторной Т-клеткам, регуляторные подавляют ответ эффекторных.

 

Механизм развития аутоиммунных заболеваний

1. Теория «запретных» клонов. Если в тимусе и костном мозге не происходит полное разрушение аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, что в будущем, при стечении определенных обстоятельств, может привести к срыву толерантности

2. Теория секвестрированных антигенов. Известно, что определенные ткани ограждены гистогематическими барьерами (половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и др.). В связи с этим при созревании иммунной системы антигены таких тканей не контактируют с лимфоцитами и не происходит разрушения соответствующих клонов клеток. При нарушении гистогематического барьера и попадании антигенов в кровоток собственные иммунокомпетентные клетки распознают их как чужеродные и запускают весь механизм иммунного ответа.

3. Теория расстройства иммунологической регуляции

- Снижение функции Т-лимфоцитов-супрессоров.

При снижении количества или функции Т-супрессоров потенциально аутореактивные В-клетки начинают реагировать на собственные тканевые антигены, а появляющиеся аутоантитела приводят к развитию аутоиммунного заболевания.

- Нарушение функции Т-лимфоцитов-хелперов.

В частности, при ее повышении могут создаваться условия, благоприятные для инициации ответа со стороны аутореактивных В-лимфоцитов на собственные антигены, даже при нормальной функции Т-супрессоров. Таким образом, потенциальные возможности развития аутоиммунитета, имеющиеся в организме, реализуются за счет нормально функционирующих иммунологических регуляторных механизмов, включающих прежде всего Т-лимфоциты супрессоры и хелперы.

- В последние годы все большую популярность приобретает гипотеза, согласно которой в основе аутоиммунной патологии лежат расстройства иммунной регуляции, обусловленные нарушением продукции соответствующих цитокинов Т-лимфоцитами-хелперами I и II типов.

4. Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий.

Иммунная система обладает саморегулировкой. В сыворотке крови больных и здоровых лиц обнаруживаются антитела против собственных Ig. На Ig расположен fab-фрагмент, он же идеотип. В ответ на выработку иммуноглобулинов начинают вырабатываться антииммуноглобулины. На основание этого разработана модель иммунной системы, в основе контроля регуляции которой лежит синтез антииммуноглобулинов (антиидиотипические антитела).

В 1974 году было сделано предположение, что распознавание идиотипа и развитие антиидиотипического иммунного ответа является основным механизмом контроля и регуляции биосинтеза антител. Эта теория получила название сетевой теории регуляции иммунного ответа. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия обусловливают возможность и стимуляции, и супрессии лимфоцитов под влиянием антиидиотипических антител. С учетом этих данных становится ясно, что развивающийся одновременно с обычным иммунным ответом антиидиотипический ответ, стимулируя или угнетая первый, обеспечивает саморегуляцию по принципу обратной связи. Соответственно отклонения в  идиотип-антиидиотипических взаимодействиях ведут к развитию аутоиммунных заболеваний.

5. Теория поликлональной активации В-лимфоцитов.

Обнаружено, что многие вещества химической или биологической природы обладают способностью индуцировать активацию В-лимфоцитов. Например: экзотоксины Staphylococcus aureus; протеолитические ферменты (например, трипсин); некоторые антибиотики; некоторые вирусы и вирусные компоненты (вирус Эпштейна Барра, вирус кори, белки теплового шока); паразиты (Trypanosoma cruzi, Plasmodium malariae).

Это которая приводит к их пролиферации и продукции антител. Это поликлональная активация. Как правило, такие антитела относятся к иммуноглобулинам класса М. В том случае, если поликлональной активации подверглись В-лимфоциты, продуцирующие аутоантитела, возможно развитие аутоиммунного заболевания.

6. Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов.

(при классическом варианте только один или несколько Т-лимфоцитов-хелперов могут быть активированы)

Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов происходит по-другому. Суперантиген не поглощается АПК клеткой, не подвергается процессингу. Он как бы обходит этот необходимый для специфического распознавания этап и неспецифически связывается с бета-цепью Т-клеточного рецептора. Происходит своеобразное перекрестное связывание молекул MHC антигенпрезентирующей клетки с Т-клеточным рецептором.

В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-хелперов возможна одновременная активация большого их количества.

Таким образом:

- нет необходимости в процессинге,

- суперантиген способен стимулировать больше лимфоцитов,

- суперантиген может стимулировать как хелперы (CD4+), так и киллеры (CD8+) Т-лимфоциты.

Чужеродные суперантигены описаны для различных бактерий, в частности Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes.

Рассматриваются три возможных механизма участия суперантигенов в развитии аутоиммунных нарушений.

А. Активация аутореактивных Т-лимфоцитов.

Суператигены могут активировать аутореактивные Т-лимфоциты, которые мигрируют в соответствующие ткани и вызывают аутоиммунные нарушения.

Б. Активация аутореактивных В-лимфоцитов.

Осуществляется за счет того, что суперантиген активирует Т-лимфоциты, такой Т-лимфоцит продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает продуцировать аутоантитела.

В. Активация антигенпредставляющих клеток.

Суперантигены могут активировать антигенпредставляющие клетки, например, макрофаги. Активация макрофагов может привести к нарушению процессинга антигенов с последующей презентацией аутоантигенов аутореактивным Т-лимфоцитам.

7. Теория молекулярной мимикрии.

А. Первый вариант теории.

Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые подобны, если не идентичны, антигенам хозяина (поэтому, при создании толерантности в эмбриональном и раннем постнатальном периоде полного разрушения аутореактивных Т- и В-лимфоцитов не наступает. Сохранив аутореактивные Т- и В-лимфоциты, организм увеличивает шансы иммунной системы противостоять инфекционным агентам, обладающим подобными антигенными структурами.

Следовательно, развитие протективного антиинфекционного иммунного ответа при определенных условиях может приводить к развитию аутоиммунного ответа.

Б. Второй вариант теории.

Собственные антигены хозяина могут модифицироваться под влиянием различных факторов: длительного воздействия инфекционных агентов, влияния свободных радикалов, ксенобиотиков, лекарственных средств, воздействия факторов окружающей среды (ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, воздействие низких температур и т.п.).

В результате таких воздействий аутоантигены изменяются и распознаются иммунной системой как чужеродные. Продуцируются аутоантитела.

8. Генетические факторы аутоиммунных заболеваний:

- Дефекты в генах MHC.

- Дефект в AIRE гене.

Механизмы повреждения клеток при аутоиммунных заболеваниях

В основе развития аутоиммунных заболеваний лежат те же механизмы, которые иммунная система использует в защите организма от внешней инфекции – антитела, Т-киллеры.

Недавно было обнаружено, что развитие Т-клеточных аутоиммунных процессов контролирует Th17-клетки (кодируется геном TGFβ). IL-6 индуцирует дифференцировку Th17. Усиление образования Th17-клеток, синтезирующих IL-17 и IL-22, служит основным фактором, способствующим развитию аутоиммунного поражения ряда органов.

Среди провоспалительных цитокинов, участвующих в патогенезе аутоиммунного воспаления, наибольшая роль принадлежит IL-6.

Один из основных механизмов, реализуемых при органоспецифических аутоиммунных процессах, это цитотоксический механизм, обусловленный активностью Т-киллеров. Он лежит в основе поражения β-клеток поджелудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете.

Воспалительный тип иммунного ответа, связанный с активностью Th17- и особенно Th1-клеток сопряжен с активацией макрофагов, выработкой ими активных форм кислорода, оксида азота, а также других субстанций, обладающих не только бактерицидной, но и цитотоксической активностью в отношении клеток организма. + выделение активированными макрофагами провоспалительных цитокинов, обусловливающих лизис костной и хрящевой ткани, размножение клеток соединительной ткани.

При преобладании гуморального аутоиммунного ответа развитие процесса идет под контролем Тh2-клеток и картину иммунного поражения определяют реакции, вызываемые антителами. Основной патогенез этого процесса связан с образованием аутоантител классов IgG1 и IgG3, т.е. классов.