Адреногенитальный синдром или к чему может привести отсутствие одного фермента

Adrenogenital syndrome: or what the absence of one enzyme can lead to

Автор: Зимарева Анастасия Васильевна

ФГБОУ ВО "РязГМУ имени академика И.П. Павлова", Рязань, Россия

e-mail: zimarevanasty13@mail.ru

Zimareva Anastasia Vasilyevna

Academician I.P. Pavlov Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia

e-mail: zimarevanasty13@mail.ru 

Аннотация: В данной статье отражены современные представления об адреногенитальном синдроме. Представлены некоторые данные распространенности заболевания, сформулирован механизм развития болезни, приведена подробная классификация основных форм болезни и некоторых методов диагностики. 

Abstract: This article reflects modern ideas about adrenogenital syndrome.  Some data on the prevalence of this disease are presented, the mechanism of disease development is formulated, a detailed classification of the main forms of the disease and some diagnostic methods is given.

Ключевые слова: дефицит 21-гидроксилазы, врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), клиническая картина.

Keywords: 21-hydroxylase deficiency, congenital dysfunction of the adrenal cortex (VDCN), clinical picture.

Тематическая рубрика: Медицина и психология.

Все мы, люди 21 века, в той или иной степени отличны друг от друга. Такое разнообразие обеспечивает набор генов, отвечающий за проявление тех или иных признаков, а также условия, в которых развивается организм. Нередко небольшая перестройка хромосом влечет за собой серьезные нарушения как структуры, так и работы органа и организма в целом. Одни заболевания проявляются в виде нарушения функции и диагностируются на различных стадиях течения болезни, а другие можно заметить невооруженным глазом. Генетические нарушения представляют собой комплекс отклонений как внешних, так и внутренних. В основе многих заболеваний лежит дефект или дефицит ферментов, участвующих в различных биохимических процессах. Дефекты ферментов чаще всего обусловлены изменениями структуры гена, кодирующего их, реже виной всему становятся перенесенные заболевания.

Одним из таких нарушений является адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН). Адреногенитальный синдром - группа заболеваний, характеризующаяся аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной которых является дефицит одного из ферментов или транспортных белков, участвующих в биосинтезе кортизола. На данный момент известно 7 форм ВДКН:

- липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протеина)

- дефицит 20,22-десмолaзы

- дефицит 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы

- дефицит 3-бета-гидроксистероиддегидрогенaзы

- дефицит 21-гидроксилазы

- дефицит 11-бета- гидроксилазы

- дефицит оксидоредуктазы.

По современным данным распространенность классических форм ВДКН составляет примерно от 1:14000 до 1:18000 среди новорожденных по всему миру. В отдельных регионах Российской Федерации от 1:5000 до 1:12000, в целом по стране 1:9638. Намного чаще встречается неклассическая форма ВДКН-от 1:500 до 1:1000, а в некоторых изолированных этнических группах (например, евреи Ашкенази) распространенность может составлять от 1:50 до 1:100, что в свою очередь обусловлено высоким процентом близкородственных браков. На втором месте по распространенности стоит гипертоническая форма ВДКН, частота встречаемости которой примерно 1 на 100000 младенцев. В России точных данных о распространенности гипертонической формы ВДКН нет. Остальные формы ВДКН описаны лишь в виде отдельных клинических наблюдений.

В 90% случаев развитие болезни связано с отсутствием ферментa 21-гидроксилазы. Вследствие функциональной несостоятельности фермента нарушается стероидогенез. В основе механизма развития наиболее распространенного варианта адреногенитального синдрома с дефектом CYP-21-B- гена лежит принцип обратной связи. При всех формах ВДКН отмечается дефицит кортизола, что по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) и гиперплазии надпочечников. В результате стимуляции надпочечников происходит избыточное накопление стероидов, предшествующих ферментативному блоку. Клиническая картина ВДКН обусловлена дефицитом стероидных гормонов, а также избыточным накоплением предшественников. Дефицит кортизола проявляется склонностью к гипогликемическому синдрому, особенно в стрессовых ситуациях, а также специфическим симптомом является гиперпигментация кожных покровов, обусловленная высоким уровнем проопимеланокортина. Параллельно избыточному накоплению предшественников стероидов возрастает синтез андрогенов. В результате появляются видимые признаки их влияния на чувствительные ткани и органы.

ВДКН характеризуется многообразием клинических проявлений и метаболических нарушений. Данные особенности определяются дефицитом того или иного фермента, участвующего в стероидогенезе, а также избытком накопленных метаболитов в организме больных.

В зависимости от степени выраженности сольтеряющего компонента, сроков появления андрогенизации выделяют классическую (сольтеряющую и простую вирильную) и неклассическую(постпубертантную) формы дефицита 21-гидроксилазы.

Классическая форма 21-гидроксилазной недостаточности приводит к выраженной гиперандрогении. По протеканию беременности без специального диагностирования трудно предположить рождение ребенка с данной патологией. Роды обычно происходят на 40-й неделе. Ребенок рождается со средней массой и длинной тела. Новорожденные девочки с дефицитом 21-гидроксилазы имеют различную степень вирилизации наружных гениталий. Данный феномен обусловлен высоким внутриутробным уровнем надпочечниковых андрогенов. При осмотре отмечается гипертрофия клитора с формированием его головки, сращение мошоночного шва, формирование урогенитального синуса и отсутствие пальпируемых гонад. В редких случаях наружные половые органы пациентки соответствуют мужским.

Неклассическая форма ВДКН встречается при недостаточности ряда ферментов: 21-гидроксилазы, 11-гидроксилазы, 3-гидроксистероидной дегидрогеназы. Данная форма представляет собой наиболее благоприятный вариант проявления 21-гидроксилазной недостаточности. Особенностью этого варианта заболевания является постнатальная андрогенизация разной степени выраженности без четкой очерченности возрастного периода. Главным звеном патогенеза неклассической формы ВДКН является блок на стадии синтеза кортизола. 

Рис.1. Патогенез развития неклассической формы ВДКН при дефиците фермента 21α-гидроксилазы. 

На рисунке 1 можно проследить схему превращений холестерина в стероидные гормоны. Холестерин является предшественником прогестерона и 17-ОН-прогестерона. Под действием фермента 21-альфа-гидроксилазы эти соединения переходят в альдостерон и кортизол, однако при дефиците данного фермента каскад реакций блокируется и синтез конечных продуктов останавливается. Такого рода блокировка приводит к избыточному накоплению 17-ОН-прогестерона (маркер ВДКН). Данный метаболит при избыточном накоплении может быть утилизирован в сетчатой зоне коры надпочечников. Продуктом данных превращений будет являться надпочечниковый андроген, преимущественно дегидроэпиандростерон (ДЭА), который в свою очередь является предшественником андростендиола и тестостерона. Недостаточная выработка кортизола влечет за собой увеличение выработки по механизму отрицательной обратной связи гипофизом АКТГ. Повышение в крови АКТГ приводит к стойкой гиперстимуляции коркового вещества надпочечников. Гиперфункция коры надпочечников приводит к ее патологической гиперплазии. 

Симптомы неклассической формы ВДКН: 

- Преждевременное адренархе (появление лобкового и аксиллярного оволосения);

- Незначительное увеличение скорости роста и костного созревания;

- У девочек возможно небольшое увеличение клитора и высокая задняя спайка промежности, у мальчиков - рост полового члена без значительного роста яичек;

- Гиперандрогенная дерматопатия;

- Гирсутизм;

- Себорея;

- Угревая сыпь;

- Алопеция;

- Нарушения функций репродуктивной системы: поздние менархе, гипоолигоаменорея с постепенным переходом в аменорею, бесплодие.

Клиническая картина данного синдрома в настоящее время достаточно ярко и подробно описана. Выявлено и охарактеризовано много форм и видов данного заболевания. И самое главное - разработано грамотное лечение. Это значительно облегчает работу врачам. Трудность заключается именно в диагностировании заболевания. Основным методом лабораторной диагностики является определение кортикостероидов в сыворотке крови. При нарушении продукции кортизола, альдостерона, андрогенов и наличии избытка предшественников подтверждение диагноза не вызовет сомнений (табл. 1). У больных с дефицитом 21-гидроксилазы наблюдается более низкий уровень свободного кортизола в моче — 72,6 ± 9,4 нмоль/л, чем у здоровых лиц — 117 ± 17,6 нмоль/л.

Табл.1. Нарушения синтеза кортикостероидов при ВДКН.

Для выявления данного заболевания с точностью до мельчайших его проявлений при классической форме необходимо лишь провести биохимическое исследование, определяющее содержание 17-ОН-прогестерона в крови. Грамотный специалист без дополнительных обследований поставит диагноз, если результат исследования покажет, что уровень 17-ОН-прогестерона превышает 300 нмоль/л, кроме этого, отмечается повышение концентрации других предшественников половых гормонов. В случае с неклассической формой ВДНК все не так просто. По клиническим проявлениям это заболевание неотличимо от синдрома поликистозных яичников. Для диагностики неклассической формы ВДКН забор крови проводят рано утром в фолликулярную фазу цикла, при менструальных нарушениях - в любой день. Нормальными считаются показатели менее 6 нмоль/л. При показателях, намного превышающих норму, постановление диагноза не вызывает сомнений. Но при пограничных значениях стоит провести дополнительный стимулирующий тест с синактеном. Данное исследование является «золотым стандартом» диагностики ВДКН во всем мире. 

Помимо биохимических исследований существует такой способ диагностики, как неонатальный скрининг. Данный метод исследования позволяет диагностировать классическую форму ВДКН. Процедура скрининга подразумевает взятие крови у доношенных новорожденных на 4-е сутки жизни, у недоношенных — на 7-10-е сутки и определение в образцах уровня 17-ОН-прогестерона. При положительном результате скрининга происходит повторный забор крови для ретестирования. Среди всех детей с положительными результатами только от 1 до 5 случаев диагноз подтверждается; в остальных случаях - результаты ложные. Из-за большого количества ложноположительных случаев следует проводить ретестирование с использованием тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Помимо выявления дефицита 21-гидроксилазы, ТМС позволяет диагностировать и редкие формы ВДКН. В России неонатальный скрининг проводится с середины 2006 г., в результате чего частота встречаемости данного заболевания возросла более чем в 2 раза. Кроме того, сократился срок постановки диагноза и степень гипонатриемии, что, по данным литературы, улучшает в последующем обучаемость детей. 

Адреногенитальный синдром - одно из наиболее часто встречающихся наследственных заболеваний эндокринной системы. Современные методы диагностики и грамотное лечение позволяют компенсировать недостаточность коры надпочечников и корректировать отклонения в половом развитии, обеспечивая пациенту высокое качество жизни, делая его полноценным членом общества. 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Булынко А.А. Адреногенитальный синдром // Материалы XI Международной студенческой научной конференции «Студенческий научный форум». 2019 год.

2. Федеральные клинические рекомендации — протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте. 2014 год.

3. Роль дефицита 21-гидроксилазы в генезе врожденной дисфункции коры надпочечников / М.М.Амирасланова [и др.] // Научные Ведомости. 2011 год.

4. Диагностика и лечение неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников / Э.К. Айламазян [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. 2011 год.