Рекомбинантные векторные вакцины против гриппа

Recombinant vector influenza vaccines

Автор: Вирко Виктор Андреевич

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ, Санкт-Петербург, Россия

е-mail: virko-viktor@mail.ru

Virko Viktor Andreevich

Military Medical Academy named after S. M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Saint-Petersburg, Russia

е-mail: virko-viktor@mail.ru

Аннотация: Вакцинация является самым эффективным методом создания коллективного иммунитета и последующего снижения заболеваемости населения. Однако постоянная изменчивость и появление новых штаммов вируса гриппа, усложняют своевременное производство эффективных медицинских иммунобиологических препаратов. Разработка новых вакцин на основе вирусных векторов, способных доставить необходимый антиген и создать напряженный специфический иммунитет решает данную проблему. В данном обзоре обобщены данные литературы о новых перспективных вакцинах на основе вирусных векторов, выступающих в качестве переносчиков антигенного материала и способных сформировать иммунитет к вирусу гриппа.

Abstract: Vaccination is the most effective method of creating herd immunity and subsequent reduction in the incidence of the population. However, constant variability and the emergence of new strains of the influenza virus complicate the timely production of effective medical immunobiological preparations. The development of new vaccines based on viral vectors capable of delivering the necessary antigen and creating intense specific immunity solves this problem. This review summarizes literature data on new promising vaccines based on viral vectors that act as carriers of antigenic material and are capable of forming immunity to the influenza virus.

Ключевые слова: грипп, вакцина, аденовирус, аденовирусный вектор, вирус коровьей оспы.

Keywords: influenza, vaccine, adenovirus, adenovirus vector, cowpox virus.

Тематическая рубрика: Медицина и психология.

Цель обзора: рассмотрение разнообразия вирусов, используемых в качестве векторов и разрабатываемых на их основе вакцинных препаратов, способных вызывать развитие иммунного ответа к возбудителю гриппа.

Введение. Вирусные антигены в вакцинах против сезонного гриппа необходимо регулярно обновлять, поскольку вирусы гриппа постоянно приобретают новые антигенные замены гемагглютинина и нейраминидазы посредством процесса, называемого антигенным дрейфом гемагглютинина и нейраминидаза - являются важными белками вируса гриппа: гемагглютинин опосредует прикрепление и проникновение вируса, а нейраминидаза участвует в проникновении вируса [1]. Во время цикла репликации вируса гриппа небольшие изменения в генах вируса посредством мутаций могут происходить во время процесса репликации, приводящего к антигенному дрейфу, что приводит к изменению антигенов вириона [2].

Постоянная эволюция циркулирующих штаммов вируса гриппа и появление новых штаммов снижает эффективность имеющихся  вакцин, разработанных на основе совпадения с уже циркулирующими штаммами гриппа. Таким образом, существует постоянная потребность в создании новых эффективных вакцин, обеспечивающих перекрестную защиту, что позволит избежать необходимости в изменении состава вакцин против сезонного гриппа раз в два года [3].

На сегодняшний день для профилактики гриппа во всем мире применяют следующе типы вакцин:

1. Живые, содержащие аттенуированные штаммы вируса гриппа.

2. Инактивированные вакцины (цельновирусные, субъединичные).

Использование данных иммунобиологических препаратов имеет ряд существенных недостатков. Живые противогриппозные вакцины получают методом последовательного пассированния вируса в куриных яйцах с эмбрионами, парентеральное введение данных препаратов может вызывать аллергическую реакцию на альбумин, культивирование вирусов гриппа человека в яйцах может привести к аминокислотным заменам, адаптированным к яйцам, вокруг сайта связывания рецептора гемагглютинина. Вирусы гриппа человека, выращенные в яйцах, быстро приобретают замены гемагглютинина и эти замены в свою очередь изменяют антигенность  культивируемого штамма [4-5].

Цельновирусные вакцины широко использовались для профилактики заболевания в популяции, но больше не используются в большинстве частей мира из-за их относительно высокой реактогенности. Наибольшее распространение получили субъединичные или сплит-вирусные вакцины. Однако они так же не лишены недостатков. Методы, используемые в настоящее время  для разрушения вируса, и изменения штаммов вируса, отобранных для производства вакцин, привели к появлению вирусных частиц, которые, способны с высокой частотой вызывать  лихорадку и фебрильные судороги у детей раннего возраста [8].

Для замены традиционных вакцинных препаратов, в качестве надежной платформы для доставки необходимого антигена в организм человека все чаще стали использовать хорошо изученные вирусы семейства Adenoviridae. Платформа вакцин на основе аденовируса представляет собой привлекательную стратегию, поскольку она вызывает сильные гуморальные и клеточно-опосредованные иммунные реакции. Геном аденовирусов стабилен и допускает вставку антигенов вируса гриппа, которые экспрессируются в организме человека после вакцинации. Важно отметить, что вакцины на основе аденовируса, которые прошли клинические испытания на людях безопасны, так как перед использованием в качестве вектора аденовирус предварительно аттенуируется, что приводит к снижению его репликативной способности, обеспечивая при этом стимуляцию широкого спектра иммунологических ответов, включая клеточный и гуморальный. Еще одним преимуществом аденовирусных векторов является дешевизна производства и способность сохранять свои свойства при низких температурах для создания запасов  и обеспечения готовности к пандемии [8-9].

Генетическая модификация капсидных белков является наиболее прямым подходом к модулированию иммунного распознавания вектора. Это может быть достигнуто либо введением мутаций в сами белки капсида аденовируса, либо включением в капсид чужеродных пептидов. Генетический материал продуцируемый, подверженным генно-инженерным изменениям, аденовирусом может эксперссироваться в иммунных (макрофагах) и не иммунных клетках (мышечные). Аденовирусы активируют врожденный иммунитет через Толл-подобные рецепторы, вызывая активацию врожденного иммунитета с активацией и миграцией Т-хелперов, натуральных киллеров и лейкоцитов с последующим формированием адаптивного иммунитета. 

Благодаря способности аденовирусов эффективно проникать в организм человека через эпителий слизистой оболочки этот тип векторов широко используется для создания новых поколений безыгольных мукозальных вакцин. Он позволяет доставлять гены в разные типы клеток и экспрессировать соответствующие белки. Время экспрессии интересующего антигена при аденовирусной инфекции (4–5 недель) напоминает характер экспрессии антигена, происходящей при настоящей вирусной инфекции. Таким образом, вакцины на основе аденовирусного вектора имитируют респираторные инфекции (включая грипп) в организме человека и, как следствие, вызывают эффективный иммунный ответ без использования адъюванта.

В настоящее время в США успешно завершена фаза I клинических испытаний назальной вакцины на основе вектора Ad5 (человеческий аденовирус серотипа 5) против вируса гриппа серотипа H5N1. Это исследование показало, что вирус семейства Adenoviridae, несущий ген гемагглютинина, безопасен для человека, обладает высокой иммуногенностью по отношению к этому патогену и может быть использован в дальнейшем в качестве вакцины.

Еще одним перспективным вектором для создания векторных противогриппозных является вирус коровьей оспы. Данный вирусный вектор способен экспрессировать гены гемагглютинина в организме после введения, вызывая развитие клеточного иммунного ответа и возрастание уровня интерферона-гамма.

Заключение.

Постоянная изменчивость антигенного состава вируса гриппа за счет мутаций, снижает эффективность применяемых в настоящее время противогриппозных вакцин. Аттенуированные штаммы вирусов, используемые в качестве векторов, позволяют за короткий промежуток времени с помощью методов генной инженерии изменить антигенный состав. Отсутствие необходимости культивации в куриных эмбрионах и отсутствие веществ используемых для разрушения оболочки вириона, снижают вероятность развития аллергических реакций. Интегративная и экспрессирующая способность вирусов, используемых в качестве векторов, способствует развитию напряженного клеточного и гуморального иммунитета развитием перекрестной защиты, что является несомненным преимуществом по сравнению применяемыми в настоящий момент медицинскими иммунобиологическими препаратами.

Список литературы:

1. Annu Rev Virol. 2020 September 29; 7(1): 495–512. doi:10.1146/annurev-virology-010320-044746.

2. Virus-Vectored Influenza Virus Vaccines Ralph A. Tripp  and S. Mark Tompkins Viruses 2014, 6, 3055-3079, doi:10.3390/v6083055

3. Yun‐Hee Kim, Kee‐Jong Hong, Hun KimJae‐Hwan Nam. DOI: 10.1002/rmv.2243.

4. Sigrid Gouma, Elizabeth M. Anderson, Scott E. Hensley Annu Rev Virol. 2020 September 29; 7(1): 495–512. doi:10.1146/annurev-virology-010320-044746.

5. S.V. van de Witte, J. Nauta, K.M. Giezeman-Smits, J.M. de Voogd, Trials in Vaccinology 1 (2012) 42–48.

6. Ahmed Elkashif, Marwa Alhashimi, Ekramy E Sayedahmed, Suryaprakash Sambhara, Suresh K Mittal doi:10.1002/cti2.1345.

7.  Lucas J. Kerstetter, Stephen Buckley, Carly M. Bliss and Lynda Coughlan doi: 10.3389/fimmu.2020.607333.

8. Virial Immunology Volume 18, Number 2, 2005 Mary Ann Liebert, Inc.Pp. 283–291.